La importancia del control de la humedad en la producción conforme a las normas GMP

El cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) en la fabricación farmacéutica exige que cualquier proceso, persona, ambiente o equipo que tenga un impacto directo sobre la calidad y la seguridad del producto que se elabora deba operar dentro de los límites especificados.

El cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) en la fabricación farmacéutica exige que cualquier proceso, persona, ambiente o equipo que tenga un impacto directo sobre la calidad y la seguridad del producto elaborado deba operar dentro de los límites especificados.

 

Estos límites especificados deben estar bajo el control directo del equipo de fabricación, con medidas de contención disponibles en caso de que surja un problema. Asimismo, cualquier otra etapa de los procesos de producción o de almacenamiento que tenga un impacto indirecto también deberá evaluarse para determinar su posible repercusión en el riesgo.

 

 

La humedad puede no parecer una causa evidente de problemas, ni algo que incluso pueda provocar el incumplimiento de las normas de producción, pero esto sí ocurre y es frecuente. El hecho de que no se observe un problema no significa que no exista. Muchos fenómenos están influenciados por el nivel de humedad relativa y pueden hacer que los procesos de producción sean menos eficientes, menos predecibles y más propensos a generar productos que no cumplen con las especificaciones.

​

Algunos problemas comunes que pueden surgir debido a un control deficiente de la humedad son:

 

· Aumento del consumo de energía	· Presentación estética alterada
· Crecimiento microbiológico	· Reacciones químicas
· Precisión deficiente del equipo de prueba	· Recuperación de humedad
· Cambios en la conductividad eléctrica	· Efectos sobre los operadores
· Degradación de edificios y productos	· Condensación
· Problemas de secado del producto	· Corrosión
· Eficiencia reducida de la planta de refrigeración	· Productividad reducida
· Formación de hielo

 

La Figura 1 muestra la influencia sobre el almacenamiento de diversos materiales a medida que varía la humedad relativa. En este sentido, el almacenamiento no se limita únicamente al depósito en almacenes, sino que también abarca cualquier material, objeto o equipo que permanezca estacionario en un lugar fijo durante períodos prolongados. Por lo tanto, considérese también en el contexto de los equipos y las instalaciones dentro de una planta de fabricación farmacéutica.

 

 

Figura 1: Efecto del porcentaje de humedad relativa sobre los materiales en condiciones estáticas.

 

Es importante señalar la relación entre la humedad relativa (HR%) y la temperatura del aire, ya que las variaciones de temperatura también influyen en la HR%. Por ejemplo, una disminución suficientemente pronunciada de la temperatura del aire puede provocar la condensación del vapor de agua. Asimismo, las superficies frías originan condensación si su temperatura desciende por debajo del punto de rocío del aire que las rodea.

 

Humedad en áreas de manufactura

En la fabricación farmacéutica, la calidad y la uniformidad son fundamentales. Considere las siguientes condiciones típicas que se encuentran en las áreas relacionadas con la producción de dosis sólidas:

 

Zona de producción	Temperatura	Humedad
Pesado, Mezcla	De 68 a 72 °F (de 20 a 22 °C)	35 a 40 % de humedad relativa
Compresión	68°F (20°C)	25 a 35 % de humedad relativa
Recubrimiento en pan	De 53 a 203 °F (de 12 a 95 °C)	10 a 70 % HR
Llenado y embalaje	68°F (20°C)	10 a 35 % de HR
Almacenamiento	De 68 a 77 °F (de 20 a 25 °C)	45% RH

 

Figura 2: Condiciones típicas en la producción de dosis sólidas.

 

Según la Figura 2, si los niveles de humedad relativa (%) allí indicados se mantienen adecuadamente en el proceso designado y en las áreas circundantes, es poco probable que se presenten problemas relacionados con la humedad, tanto en el material producido como en el propio equipo de producción.

 

Por supuesto, los valores reales de humedad relativa (HR) requeridos para cualquier proceso determinado dependen de numerosos factores, entre ellos:

· Los materiales utilizados y sus isotermas de sorción, su higroscopicidad y su sensibilidad al agua.

· El propio espacio de fabricación: volumen, aislamiento del edificio, control del flujo de aire, número de aberturas, ubicación geográfica, clima, etc.

· Procedimientos operativos estándar y comportamiento del operador: ciclos de limpieza, procedimientos para la transferencia de materiales, etc.

· Valores especificados según las BPF que pueden verse influenciados por otros factores.

 

A menudo, pueden surgir problemas cuando se han introducido cambios en las condiciones de fabricación, como una nueva formulación del producto, el uso de distintos excipientes o la incorporación de personal en la planta. La introducción de algunas toneladas adicionales de materiales o la contratación de más personal en el área de producción modificará la carga sobre el sistema de tratamiento de aire y provocará problemas de humedad.

 

Por lo tanto, en todos los ámbitos de la producción, los niveles de humedad deben considerarse cuidadosamente, no solo para adaptarlos al material que se está elaborando, sino también para tener en cuenta los posibles efectos derivados de niveles inesperados de humedad relativa que podrían surgir y alterar la producción.

 

Así, las preguntas que los fabricantes farmacéuticos deben plantearse son:

· ¿Los niveles de humedad relativa en mi instalación superan en algún momento los valores especificados por las GMP?

· Si lo hacen, ¿durante cuánto tiempo? ¿Cuál es el tiempo de recuperación para volver al valor especificado?

· ¿Cuál es el impacto de esta desviación respecto al valor especificado y, en caso de ser necesario, ¿debo tomar alguna medida?

· ¿El tiempo de recuperación es fijo o variable? Por ejemplo, con un control eficaz de la humedad, la recuperación será más rápida durante los meses secos de invierno y más prolongada en períodos húmedos y lluviosos.

 

Teniendo en cuenta todos los puntos anteriores, tómese un momento para evaluar si está enfrentando problemas de producción o de calidad relacionados con la humedad en las áreas de fabricación. Estos problemas pueden deberse a diversos factores:

· El flujo de la API y de los excipientes no es el esperado; puede ser demasiado rápido o demasiado lento, según la influencia que la humedad ejerza sobre los materiales.

· El ángulo de reposo en muestras en polvo o granuladas (Figura 3) no es el esperado. Si una pequeña cantidad de agua disponible logra colmar los espacios entre las partículas, la atracción electrostática del agua por las superficies modificará el ángulo de reposo, lo que constituye otra evidencia de que las características de flujo podrían haber cambiado.

· ¿Observa alguna variación al pesar lotes de materias primas o productos terminados que pudiera deberse a fluctuaciones en el contenido de agua? Esto puede determinarse consultando las isotermas de sorción de los materiales que se están pesando.

· ¿Existen signos de obstrucción, aglomeración u otras interferencias en silos, tolvas, tuberías y equipos de proceso? ¿El transporte neumático tarda más de lo previsto? ¿Se perciben ruidos y vibraciones adicionales que podrían atribuirse a bloqueos? Asimismo, es importante recordar que la presión de aire aumentada en los sistemas de transporte neumático afecta el punto de rocío del aire dentro del sistema, pudiendo producirse condensación a temperaturas superiores a las esperadas.

· Cuando se utilicen envases permeables a la humedad para el envasado, como bolsas de plástico y sobres semirrígidos de polietileno de baja densidad (PEBD) para parenterales de gran volumen (LVP), así como ampollas, frascos y viales de PEBD, debe prestarse la debida atención a la estabilidad del contenido bajo condiciones de alta humedad.

· La humedad puede tener un efecto indeseable sobre la estabilidad química (por ejemplo, algunos antibióticos pueden sufrir hidrólisis) y sobre la estabilidad física (por ejemplo, la velocidad de disolución puede variar). Los fármacos que contienen grupos funcionales como ésteres, amidas, lactonas o lactamas pueden ser susceptibles a la degradación por hidrólisis, que constituye un mecanismo de degradación de fármacos ampliamente observado. Muchos polímeros susceptibles a la hidrólisis, como los poliésteres PLA y PLG, se degradan mediante una hidrólisis aleatoria que ocurre de manera homogénea en todo el volumen del dispositivo polimérico.

· Considere el impacto de la humedad en los materiales a granel y en el producto terminado.

 

 

 

Figura 3: El ángulo de reposo de un polvo o gránulo es el ángulo de descenso o inclinación más pronunciado respecto al plano horizontal que puede alcanzar un material sin derrumbarse. Con frecuencia, se realiza una medición en la etapa de preproducción como control de calidad para asegurar que el material fluye correctamente.

 

Incluso teniendo en cuenta todos estos factores, podría ser necesario adoptar medidas más radicales. Tal vez convenga volver a los orígenes y preguntar: “¿Cómo se determinó el nivel de humedad relativa (%) para los procesos de producción y almacenamiento durante la fase de I+D?”

 

En algunos casos, las condiciones ambientales para la producción de un nuevo producto se toman de un producto similar ya en producción, partiendo de las siguientes suposiciones:

1. Estas condiciones son eficaces y están comprobadas, y no parece haber diferencias significativas entre los dos productos.

2. En particular, en los casos en que se reutiliza un área de fabricación existente para un nuevo producto, el sistema de climatización disponible puede proporcionar las condiciones requeridas.

 

Almacenamiento y almacenaje

Es importante considerar la exposición de un producto farmacéutico a la humedad durante todo el proceso de producción. En el almacenamiento y la bodega, las desviaciones respecto a las condiciones óptimas de temperatura y humedad deben minimizarse, controlarse y documentarse.

 

Lamentablemente, las variaciones de temperatura y humedad son prácticamente inevitables, pero el control automatizado de los sistemas de climatización y de control de la humedad mejorará la respuesta y la recuperación, y además podrá proporcionar datos históricos y de tendencia para monitorear estas variaciones.

 

Aunque las desviaciones menores probablemente no tengan un impacto significativo, es importante considerar los efectos de las variaciones de temperatura o humedad en cada artículo almacenado. Esto puede resultar una tarea abrumadora, ya que no es raro que los almacenes alberguen cientos o incluso miles de artículos de inventario diferentes.

 

También conviene tener en cuenta que, en el futuro, se incorporarán nuevos elementos que exigirán algún tipo de evaluación. Por consiguiente, la evaluación de impacto podría convertirse en una tarea de gran envergadura.

 

Es más sencillo garantizar que la temperatura y la humedad se mantengan dentro de límites definidos (por ejemplo, 72 °F/22 °C a 50 % de humedad relativa), respaldados por registros generados automáticamente. Tenga en cuenta que, según la ubicación y el entorno local de cada instalación de almacenamiento, podrían ser necesarias estrategias variadas de tratamiento del aire.

 

Psicrometría y control de la humedad

Existen diferentes métodos para controlar la humedad, o más precisamente, para intentar controlarla.

 

Una de las opciones consiste en utilizar aire exterior para la ventilación. Con este método, el aire de ventilación debe presentar un contenido de humedad inferior al del aire interior del edificio para resultar eficaz; por ello, su rendimiento depende de las variaciones meteorológicas y de las condiciones estacionales.

 

Por lo tanto, en la mayoría de los casos, deberíamos evitar utilizar aire exterior sin tratamiento debido a su variabilidad. En cambio, revisemos métodos más eficaces para tratar el aire que entra al edificio o que ya se encuentra en su interior. Estos métodos incluyen:

· Calefacción: Esta aplicación reducirá la humedad relativa, pero la humedad absoluta permanece sin cambios. La masa de vapor de agua sigue siendo la misma y el punto de rocío no se modifica. Esta podría ser una estrategia razonable de control de la humedad para calentar el ambiente y lograr confort, aunque desde el punto de vista energético resulta relativamente costosa.

· Refrigeración: Es más frecuente utilizar serpentines de enfriamiento para reducir la temperatura del aire por debajo de su punto de rocío. Este método disminuye la humedad relativa una vez que el aire frío se vuelve a calentar y también reduce la humedad absoluta. Sin embargo, la eficiencia disminuye considerablemente cuando la temperatura del aire cae por debajo de 50 °F (10 °C). Además, la condensación inevitable que se forma en los serpentines de refrigeración puede convertirse en un problema de mantenimiento si estos son susceptibles a la corrosión. Por último, las condiciones húmedas constituyen un excelente medio de proliferación para bacterias y moho, los cuales no son deseables en las proximidades de la producción farmacéutica.

· Desecación por deshumidificación (DH) – Este método reduce tanto la humedad relativa como la absoluta, y también disminuye el punto de rocío, sin ser sensible a la temperatura, con un rango de operación entre 100 °F y -40 °F (40 °C y -40 °C). El sistema permite caudales de aire más bajos en comparación con otros métodos de tratamiento del aire, lo que se traduce en ahorros energéticos. Esta modalidad de control preciso de la humedad también resulta muy flexible respecto a múltiples fuentes de energía (por ejemplo, gas, vapor, agua caliente a baja presión, etc.), lo que permite aprovechar las instalaciones existentes y el calor residual. Además, el sistema funciona en modo seco, lo que reduce la posibilidad de proliferación microbiana y los problemas de mantenimiento asociados a condiciones húmedas, y puede contribuir a prolongar la vida útil del equipo. Asimismo, este tipo de control de la humedad puede alcanzar un punto de rocío de hasta -94 °F (-70 °C), requisito que puede ser necesario para principios activos sensibles.

 

Conclusión

Una vez especificado un rango de humedad relativa objetivo para una instalación, dichos puntos de ajuste deben mantenerse para garantizar la calidad y la uniformidad en la producción. La implementación de una estrategia eficaz de control de la humedad en la producción y el almacenamiento farmacéuticos asegurará el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura durante todo el año y mejorará la seguridad del producto.

 

Sobre el autor

Martin Ginty es el Gerente Global de la Industria Farmacéutica en Munters, proveedor de soluciones de tratamiento del aire para el control de la humedad y el clima. Cuenta con más de 20 años de experiencia en la implementación de proyectos de automatización y de sistemas HVAC a nivel nacional e internacional.
__________________________________________________________

Esta historia también puede encontrarse en el número de septiembre/octubre de 2018 de Pharmaceutical Processing.